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是我命由我不由天，还是逃不脱的宿命？家族遗传性疾病是挥不去的噩梦，还是劫后余生的“基因彩票”？答案只能在遗传基因筛查的检测中才能找到。
2024年4月初，一名49岁的女性患者因阴道流血就诊于西安医学院第一附属医院妇科，最终病理确诊为子宫内膜样腺癌，在做活体组织切片免疫组织化染色时发现了MSH6蛋白缺失。
错配修复基因缺陷
MSH6蛋白是DNA复制错配修复系统（Mismatch Repair，MMR）的四个主导蛋白之一，参与DNA修复和微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）修复。
人类整个基因组有超过10万个被叫作“微卫星”的短串联重复序列区域。错配修复系统是体内的一个安全保障体系，它可以维持遗传物质的完整性和稳定性。用通俗形象的话来讲，DNA复制活动好比拉链的两条边拉合，错配修复系统好比是拉链锁头在复制发生错误时它能感知并剪切掉错误的碱基，当锁头坏掉不工作了，错误碱基就会累计，导致肿瘤发生。
错配修复系统在参与 DNA 修复时涉及到多个错配修复蛋白，包括 MutS（MSH2、MSH3 和 MSH6等）和 MutL（MLH1、MLH3、PMS1 和 PMS2）两大家族。其中，MLH1、MSH2、MSH6及PMS2是MMR的主导蛋白。这4种主要的MMR蛋白中超过1种表达缺失，就可判定为错配修复基因缺陷（dMMR），全部阳性则判定为错配修复基因完整（pMMR）。总之，上述4个蛋白出现异常时，引起MMR缺陷（dMMR）。MMR基因变异可导致子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等其他肿瘤。
此例患者检测到MSH6的蛋白缺失。但是，仅仅这一证据还不能明确MSH6基因是在后天的生长发育过程中受环境因素等影响出现了变异导致MSH6蛋白沉默不表达，还是先天性胚系遗传的MSH6基因突变导致了这一蛋白的沉默不表达。
为了弄清这个问题，我们对患者的活检蜡块标本进行了分子病理检测，检测结果发现此例患者是MSH6基因的胚系杂合性突变——exon5 c.3202C>T p.(R1068*) NM_000179.2，根据《遗传变异分类标准与指南》（2015年版），分类为致病性变异。
MSH6基因致病性或疑似致病性胚系变异携带者患癌风险增加，患子宫内膜癌风险为16%~49%（女性）。根据《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）》MMR基因胚系检测是Lynch综合征（LS）检测最精确的检查方法；无论是否符合Lynch综合征临床诊断标准，一旦确认存在有MMR基因的胚系致病性突变，则诊断为Lynch综合征。
根据以上标准与专家共识，此患者最终被确诊为Lynch综合征患者。病理科遗传咨询室建议患者的一级亲属（父母、兄弟姐妹、子女等）进行遗传咨询和基因检测，看是否携带该基因变异。
遗传“基因彩票”
三天后，患者的儿子一脸担忧地来到病理科遗传咨询室，表示他还没有结婚生孩子，向我们询问，如果他不幸也携带此变异该怎么办？
遗传咨询师耐心解释安慰道，虽然Lynch综合征是常染色体显性遗传病，也就是代代遗传的基因病，但患者（母本）的变异是杂合性变异，如果父亲并没有患家族性遗传性相关的癌症，那么推测患者的儿子还有50%的概率并不携带此胚系突变。
但要彻底解除患者儿子的担忧，就需要对他做Lynch综合征的基因检测。 7天后，患者儿子的检测结果出来了。幸运的是，他中了“基因彩票”——他属于幸运的50%，基因检测并没有发现Lynch综合征相关的胚系变异。
Lynch综合征的发现
作为病理科医生，病理诊断不仅对患者诊治起关键作用，我们更应该关注切片背后对患者家族有意义的信息。
这名患者和家属的案例也让我想起G家族的故事。1895年，一位女裁缝找到了当地有名的临床医生，声泪俱下地讲述了发生在她们家族身上的不幸遭遇，坚称自己的家族受到了“诅咒”。
原来，女裁缝的曾祖父曾因癌症去世，而曾祖父的9个子女中又有6人因为癌症离开了人世。女裁缝对此无比恐惧，担心哪天自己也会因癌症失去生命。果然，不久后，女裁缝的担心成为现实，她最终也因子宫内膜癌去世，终究没能躲过所谓的“诅咒”。这位被咨询的医生并不相信真的存在“诅咒”。于是，他带着对女裁缝的同情，决心对这个诡异的家族一探究竟。
经过多年追踪，这位医生得出结论。他记录下该家族癌症发病的情况：“从祖父辈开始，一共48人患癌，其中有17人死于癌症。其中子宫内膜癌10例，消化道癌7例，这种高频发病在这个家族中异常显著。”这就是当时震惊医学界的“G家族”的故事，这名医生就是后来被称为“癌症遗传学之父”的Dr. Warthin。
故事并没有就此完结，1966年Dr. Lynch又发现G家族中650余名家族成员的信息。家族中有95人已经患癌，高频发病的仍然是结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌，而且发病年龄逐代年轻化。通过研究，Dr. Lynch认识到，G家族癌症的遗传规律是常染色体显性遗传，便将其称之为“癌症家族综合征”。直到2000年，G家族发展到第7代，家族成员共929人，其中115人患癌，家族平均年龄仅为45岁。
G家族的故事为我们揭示了患癌与家族遗传必然存在着某种联系，那么这种联系究竟是什么呢？癌症真的会通过遗传的形式传递给后代吗？科学研究陆续证实，大约三分之一的癌症是由于遗传因素造成的。父母将变异的致癌基因传递给子女，而这种先天获得的变异基因与后天突变所形成的几乎相同。因此，一人患癌、全家族预防，这不是玩笑。
通过本文分享的故事，医生依靠基因检测技术解决一个家族的担忧，实现早发现早治疗。这让我更切身体会到“常常去帮助、总是去安慰、有时去治愈”这句话的内涵。遗传咨询的安慰，精准检测技术的帮助，也许彻底改变一个家族的未来。■
（作者单位：西安医学院第一附属医院病理科）
