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小李是一名医学生，有一个12岁的小邻居楠楠。楠楠从小就患有一种奇怪的疾病：双手和双脚频繁疼痛，有时波及双侧手腕和膝关节，尤其在感冒发烧时疼痛加剧，常常疼得嚎啕大哭，服用止痛药后能暂时缓解，但不久疼痛又会卷土重来。楠楠的父母带着他从县城到省城看过许多家医院，诊断有说“关节炎”的，有说“生长痛”的，还有说可能是孩子不想上学在装病。
因为这个怪病，楠楠变得郁郁寡欢。有一次，小李在肾脏病学术会议上听到了一个病名——法布雷病。当教授讲到“肢端疼痛”这个症状的时候，小李不由得联想到，难道楠楠得的是法布雷病？听完讲座，小李迫不及待地向教授咨询楠楠的情况，教授建议楠楠来医院筛查“法布雷病”。小李联系了楠楠家人，第二天他们就带着楠楠到医院做了检查。
检查需要等待两周出结果。其间，小李查阅文献，认真学习了这种疾病的相关知识。法布雷病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传的溶酶体贮积症，是GLA基因突变导致α半乳糖苷酶 A (α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3）在多脏器贮积，引起多脏器病变甚至引起危及生命的并发症。法布雷病的诊断需结合临床表现、酶的活性、生物标志物、基因检测以及病理检查等等多个方面共同确定。2018年，法布雷病治疗药物阿加糖酶β和阿加糖酶α在我国已获批上市，为儿童、青少年及成人法布雷病患者提供了特异性治疗的新选择。
小李详细地给楠楠家人做了解释。首先，法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性疾病，该病在普通人群中预估患病率约十万分之一，其中男性患病率高于女性。它的遗传特点是，如果母亲是患者，那么她的儿子或女儿将有50%的概率患病；而如果父亲是患者，那么他的女儿将100%患病，儿子则不会患病。其次，法布雷病几乎可以累及全身各个脏器，包括眼睛、皮肤、神经系统、肾脏、心脏、消化系统等，这些脏器损伤的表现在不同年龄有不同特点，且很多患者的临床表现不具有特异性，导致延误诊断率非常高。
法布雷病的一系列临床表现在患者年龄很小的时候就可以出现，比如眼睛、皮肤和周围神经的症状。患者的眼角膜会呈现出涡轮状的浑浊，结膜或眼底血管变得迂曲，随着年岁渐长，白内障也易随之而来，严重时会导致视力急剧下降，甚至陷入黑暗世界。皮肤上可出现“血管角质瘤”，即细小的点状毛细血管扩张性丘疹，鲜红色或紫红色，直径约1~2毫米，可见于全身各处，尤其多见于“坐浴区”——臀部、大腿内侧、外生殖器等部位。这些血管角质瘤初看易与紫癜混淆，因此常被误诊为“过敏性紫癜”。最困扰患者的早期症状是神经痛，常表现为肢端烧灼样疼痛，感冒发烧、情绪波动时尤其剧烈，让人觉得生不如死甚至疼晕过去。有部分患者表现为关节疼痛、腹部疼痛，被当作“关节炎、生长痛”延误诊治很多年。随着年龄增长，往往在20~30岁左右，这种疼痛可以逐渐减轻和缓解，以至于有的患者家属误以为“结了婚就好了”。
但是到了青年和成年期，法布雷病的症状会越来越多。患者会出现心血管系统、肾脏、中枢神经、消化系统等多种表现，容易误诊为肥厚型心肌病、原发性肾小球疾病、肠易激综合征等。
回想起儿子从小到大的种种症状，楠楠父母越听越觉得孩子就是法布雷病，忧心忡忡地问：“法布雷病能治吗？”小李安慰道：“能治！”法布雷病患者α-半乳糖苷酶A缺乏，目前临床主要使用的特异性治疗方法就是酶替代疗法，通过外源性补充α-半乳糖苷酶A来缓解症状。我国上市的酶替代治疗药物有阿加糖酶α和阿加糖酶β。以前，这种药物奇贵无比，每个病人一年至少需要100万元。自2022年以后，阿加糖酶α被纳入国家医保目录，年治疗费用显著降低至5~8万元。此外，通过慈善基金会的资助，患者的个人负担进一步减轻，使得大多数法布雷病患者能够负担得起治疗药物。听到这些，楠楠父母的眼睛里才慢慢闪现了光芒，焦虑也缓解了。
两周之后，检查结果出来了，楠楠被确诊为“法布雷病”。楠楠的妈妈和亲戚们也完成了法布雷病的筛查，确诊了包括楠楠妈妈在内的6名法布雷病致病基因携带者。楠楠和另外一名表哥在医生的帮助下开始了酶替代治疗。1年后楠楠的肢端疼痛得到了很大缓解，自信的笑容也回到他的脸上，生活和学习逐渐回到正轨。
法布雷病是X染色体连锁隐性遗传疾病，男性因为只有一条X染色体，临床表现一般比较典型，而女性有两条X染色体，因此临床表现千差万别，有的典型，有的几乎没有症状。但是，由于心脏、肾脏、中枢神经系统等重要生命器官的损害，法布雷病患者的预期寿命大大缩短，如果不治疗，男性患者预期寿命大约减少15~20年，女性患者预期寿命大约减少6~10年。因此，早发现、早诊断、早治疗非常重要。由于法布雷病缺乏特异性症状，又是罕见病，患者往往不自知，同时许多医生也对其缺乏认识，这导致误诊和漏诊的情况非常普遍。患者因此踏上漫长的求医之路，有时竟需耗费数年甚至数十年，而症状却迟迟未能得到有效缓解，给患者及其家庭造成了极大的心理负担和痛苦。
当出现多个系统损伤的临床表现，或者出现了非常典型的肢端神经痛、皮肤血管角质瘤、心脏肥厚、血尿蛋白尿、早发的脑出血或脑梗死等表现，最好到有经验的医院进行筛查。一旦患者确诊法布雷病，直系亲属的筛查非常重要，往往可以发现许多尚未出现明显症状的患者。确诊后，并非所有患者都需要立即接受酶替代治疗。对于那些尚未出现脏器损伤的患者，定期前往医院进行复查即可。而对于有治疗指征的患者，则应尽早开始酶替代治疗，以便有效缓解症状、延缓疾病进展，从而改善法布雷病的整体预后。
除了酶替代治疗，米加司他作为“分子伴侣疗法”的首个药物，已经在国外应用于临床，并有望不久后进入中国市场。同时，还有很多药物正在研究之中，包括副作用更小的新型酶替代治疗药物、底物减少疗法和基因治疗等。随着对法布雷病发病机制更深层次的探索，更多的治疗方法会逐渐问世，法布雷病患者的未来充满了希望。■
（作者单位：西安交通大学第二附属医院肾病科）
